در شب 30 سپتامبر 1998 دو ماه پس از وقایع رزیدنت اویل، افسر پلیس تازه کار لئون اس. کندی به سمت شهر راکون می رود تا اولین شیفت خود را در اداره پلیس شهر راکون آغاز کند. او در یک پمپ بنزین در حومه شهر با کلیر ردفیلد ملاقات می کند که به دنبال برادرش کریس ردفیلد می گردد. پمپ بنزین به طور ناگهانی توسط زامبی ها، و همچنین بقیه شهر راکون، پس از یک سویه از ویروس T که منبع آب شهر را آلوده کرد، تسخیر می شود. این دو به ایستگاه پلیس می رسند اما با تصادف کامیون و انفجار مجبور به جدایی می شوند و بعداً متوجه می شوند که ایستگاه پر از زامبی ها است. شخصیت بازیکن یک ستوان آلوده به نام ماروین برانا را پیدا می کند که یک گذرگاه مخفی را که از ایستگاه خارج می شود را فاش می کند و بعداً تسلیم نیش او می شود. در حین کاوش در ایستگاه پلیس، شخصیت بازیکن ممکن است توسط Tyrant نیز تعقیب شود، یک سلاح زیستی انسان نما که توسط شرکت آمبرلا ایجاد و برنامه ریزی شده است تا همه افراد داخل ایستگاه را از بین ببرد. شخصیت بازیکن در نهایت به گذرگاه زیرزمینی می رسد، جایی که توسط یک ویلیام بیرکین جهش یافته، دانشمند برجسته آمبرلا، مورد حمله قرار می گیرد، که قبل از فرار با او مبارزه می کنند.
در گاراژ پارکینگ، لئون مورد حمله سگهای زامبی قرار میگیرد، اما آدا وانگ او را نجات میدهد. آدا ادعا میکند که یک مامور FBI است که برای بازیابی نمونهای از ویروس G، ویروس مسئول جهش بیرکین، که با همسر و همکارش آنت ساخته شده است، فرستاده شده است. در همین حال، کلر اسنادی را پیدا می کند که نشان می دهد برادرش هفته ها قبل از شهر راکون برای تحقیق در مورد آمبرلا در خارج از کشور، راکون سیتی را ترک کرده است. او به شری بیرکین گمشده، دختر جوان ویلیام و آنت برخورد می کند و تصمیم می گیرد از او محافظت کند.