در حالت تک نفره، بازیکنان سه شخصیت را کنترل میکنند: مایکل دی سانتا، ترور فیلیپس و فرانکلین کلینتون - مجرمانی که داستانهایشان در حین انجام ماموریتها به هم متصل میشوند. برخی از ماموریت ها تنها با یک شخصیت تکمیل می شوند و برخی دیگر دارای دو یا سه شخصیت هستند. در خارج از ماموریت ها، بازیکنان ممکن است به دلخواه با یک قطب نما در HUD بین شخصیت ها جابجا شوند، اگرچه این ویژگی در نقاط خاصی در طول داستان محدود شده است. در طول ماموریت ها، شخصیت ها ممکن است به طور خودکار برای تکمیل اهداف خاص سوئیچ کنند. اگر شخصیتی در خطر باشد و به کمک نیاز داشته باشد، آواتار قطبنما به رنگ قرمز و در صورت داشتن مزیت استراتژیک به رنگ سفید چشمک میزند. اگرچه بازیکنان ماموریتها را با قهرمانان کامل میکنند، اما ماموریتهای دزدی دشوارتر به کمک همدستان تحت کنترل هوش مصنوعی با مجموعه مهارتهای منحصربهفرد مانند هک کامپیوتر و رانندگی نیاز دارند. اگر یک همدست از سرقت موفق جان سالم به در ببرد، از پاداش نقدی کاسته می شود و ممکن است برای ماموریت های بعدی با بهبود مهارت های منحصر به فرد خود در دسترس باشد. برخی از دزدی ها استراتژی های متعددی را ارائه می دهند. در یک ماموریت نگهدارنده، بازیکنان می توانند به طور مخفیانه غیرنظامیان را با یک عامل ناتوان کننده تحت سلطه خود درآورند یا به طور آشکار با اسلحه های کشیده به محل برگزاری یورش ببرند.