داستان Modern Warfare III از جایی شروع می شود که Modern Warfare II به پایان رسید. گروه ضربت 141 در تلاش هستند تا ولادیمیر ماکاروف، تروریست مسئول حمله به نیویورک در Modern Warfare II را متوقف کنند.
ماکاروف با استفاده از جنگ افزارهای شیمیایی قصد حمله به شهرهای بزرگ جهان را دارد. گروه ضربت 141 باید جلوی او را بگیرند و جهان را از نابودی نجات دهند.